Die von der Leber sekretierten Gallensäuren werden von Mikroorganismen im Darm verstoffwechselt. Diese Stoffwechselprodukte gelangen über die Blutbahn direkt in die Leber zurück – der sogenannte enterohepatische Kreislauf. Dieser Kreislauf ist bei CholestasepatientInnen durch die fehlende Sekretion der Gallensäuren gestört, so auch bei PatientInnen mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC). Im Teilprojekt RP5 sollen die Veränderungen der Darmmikrobiota von Kindern mit PFIC charakterisiert werden, wobei sowohl das Stadium der Erkrankung im untherapierten Zustand als auch die Veränderungen unter Therapie in die Analyse mit einbezogen werden. In Vorversuchen konnten wir bereits zeigen, dass die defekte Gallensäuresekretion einen starken Einfluss auf die Zusammensetzung der Darmmikrobiota hat. PatientInnen zeigen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine deutlich reduzierte Vielfalt ihres Mikrobioms und eine veränderte bakterielle Zusammensetzung. Zudem wurde eine erhöhte Häufigkeit des pathogenen Pilzes Candida albicans festgestellt (siehe Abbildungen). Diese Ergebnisse sollen in der nun generierten größeren Kohorte bestätigt und statistisch abgesichert werden. Ein weiteres Ziel der Studie ist es, den Einfluss unterschiedlicher PFIC-Behandlungsmethoden auf das Mikrobiom zu entschlüsseln. Daher untersuchen wir sowohl PatientInnen unter IBAT-Hemmungstherapie (Blockierung des ilealen Gallensäuretransporters) als auch PatientInnen nach Lebertransplantation. Die Proben der PatientInnen werden hierfür im zeitlichen Verlauf, d.h. vor und während der Behandlung genommen, wodurch eine detaillierte Analyse ermöglicht wird. Neben der Zusammensetzung des Mikrobioms (gemessen durch 16S rRNA Gen- und ITS-Sequenzierung) werden auch Funktionen (Metagenomik) und deren Aktivitäten (Metatranskriptomik) erfasst und mittels neuartiger bioinformatischer Methoden ausgewertet.

Das Teilprojekt RP5 wird an der Medizinischen Hochschule Hannover (Projektleitung: PD Dr. Imeke Goldschmidt, PD Dr. Marius Vital, naturwissenschaftliche Doktorandin: Kora Schulze) und an der Otto-von-Guericke Universität Magdeburg (Projektleiter: Prof. Dr. Alexander Link, naturwissenschaftlicher Doktorand: Konrad Lehr) bearbeitet.

Mikrobiomveränderungen (Bakterien): Es zeigen sich klare Veränderungen der bakteriellen Zusammensetzung des Darmmikrobioms in Cholestase-PatientInnen im Vergleich zu gesunden Kontrollen.

Mycobiomveränderungen (Pilze): Der meist als Pathogen angesehene Pilz Candidaalbicans kommt in Cholestase-PatientInnen deutlich erhöht vor.